Мелфалан: форма выпуска, инструкция по применению, цена таблеток, аналоги, отзывы

Мелфалан: форма выпуска, инструкция по применению, цена таблеток, аналоги, отзывы

  • Торговое название: Алкеран.
  • Фармакотерапевтическая группа: алкилирующие агенты.
  • Код АТХ: L01AA03.
    Выпускается в форме таблеток по 2 мг и лиофилизированного порошка во флаконах по 10 мл.
  • Состав:
  1. Таблетки: основной ингредиент – мелфалан; вспомогательные вещества – полисорб, кросповидон, гипромеллоза, макрогол, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид титана.
  2. Лиофилизат: действующее вещество – мелфалан 50 мг; вспомогательные вещества – повидон К12, кислота хлористоводородная.
  • Условия хранения: хранить при температуре от 20 ° до 25 ° C. Защищать от света.
  • Условия продажи: купить Мелфалан можно по рецепту.
  • Производитель: ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг СпА (Италия).

Показания к применению

  • Применение Мелфалана целесообразно при следующих заболеваниях:
  • Кроме того, препарат используется в некоторых схемах кондиционирования до пересадки костного мозга.
  • Примечание: врачи могут принять решение о применении Мелфалана для лечения других недугов, если они считают это оправданным.

Противопоказания

Инструкция по применению Мелфалана гласит, что данный препарат противопоказан при наличии:

  • тяжелых инфекций;
  • гемолитической анемии;
  • дисфункции костного мозга;
  • малокровия;
  • снижения уровня тромбоцитов/лейкоцитов/гранулоцитов в крови;
  • васкулита;
  • венозно-окклюзионной болезни печени;
  • гепатита;
  • аллергии на азотистые иприты.

Мелфалан не стоит повторно применять пациентам, у которых предыдущее лечение продемонстрировало устойчивость опухолевых клеток к этому агенту.

Фармакологическое действие

Мелфалан (Алкеран) классифицируется, как алкилирующий агент типа бихлорэтиламина.

Он работает, повреждая ДНК быстроделящихся опухолевых клеток через образование поперечных связей, которые препятствуют разделению ДНК и последующему синтезу или транскрипции.

Цитотоксическое действие вещества, по-видимому, связано со степенью перекрестного сшивания его межцепочечной цепи с ДНК. Активен в фазе покоя G0.

Фармакокинетика

При применении через рот действующее вещество появляется в плазме через 0-6 ч, в зависимости от дозы и функционального состояния ЖКТ. Также очень широкий диапазон пиковой концентрации в плазме Cmax – 70-630 нг/мл.

Конечный период полувыведения Мелфалана из плазмы t1/2 составлял 1,5±0,83 часа (после приема однократной дозы таблеток). За сутки экскреция препарата с мочой составляет 10±4,5%, что свидетельствует о том, что почечный клиренс не является основным путем элиминации исходного вещества.

При введении внутривенно первичный и финальный показатели t1/2 достигают отметки 7,7±3,3 мин. и 108±20,8 мин. Наибольшие концентрации метаболитов (моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана) в плазме крови наблюдалось через 60 и 105 мин.

Стационарный объем распределения Мелфалана составляет 0,5 л/кг. Проникновение в спинномозговую жидкость незначительное. Степень связывания с белками плазмы колеблется на уровне 60-90%. Приблизительно 30% их них связываются необратимо.

Мелфалан активно не метаболизируется, а выводится главным образом химическим гидролизом.

Инструкция по применению Мелфалана

Мелфалан принимают в тщательно подобранной дозировке. Рецепт выписывает специалист-онколог. Таблетки принимаются перорально в домашних условиях, а инъекции вводят внутривенно/внуриартериально в стационаре под наблюдением опытных врачей, знакомых с побочными действиями препарата и возможными осложнениями.

Пероральное применение Мелфалана

Производитель указывает, что принимать лекарства следует натощак за 1 час до или 2 часа после еды. Обычная пероральная доза при монотерапии – 6 мг 1 раз в день (3 таблетки) в течение 5 дней. После 2–3 недель лечения прием прекращают на срок до 4 недель. Когда количество лейкоцитов и тромбоцитов нормализуется, может быть назначена терапия в поддерживающих дозах 2 мг/день.

Исследование пациентов с множественной миеломой показало, что применение Мелфалана в комбинации с преднизоном значительно повышает шанс на достижение паллиации. В такой схеме Мелфалан назначают по 0,2-0,25 мг/кг в день. Пьют его в течение 4-5 последовательных дней. Суммарная доза за курс – 1 мг/кг. Перерыв между курсами – 4-6 недель.

Стандартный режим лечения эпителиального рака яичников предполагает следующие дозы: 0,2 мг/кг перорально ежедневно на протяжение 5 дней. 5-дневные курсы повторяются каждые 4-5 недель в зависимости от гематологической толерантности.

Внутривенное введение

Порошок Мелфалана разбавляется при помощи разбавителя, находящегося в упаковке с каждым флаконом. Введите его через стерильный шприц непосредственно во флакон с порошком. Затем немедленно встряхните энергичными движениями, пока раствор не станет прозрачным.

До начала процедуры раствор следует осмотреть на наличие твердых частиц и осадка. Если есть какие-либо отклонения – продукт подлежит утилизации.

Время между разведением и вводом вещества должно быть сведено к минимуму, поскольку разбавленные растворы Мелфалана нестабильны. Хранить их в холодильнике нельзя.

Действующее вещество Мелфалана может вызвать локальное повреждение тканей в случае экстравазации, поэтому его не следует вводить путем прямой инъекции в периферическую вену. Впрыскивание лекарства должно проходить медленно в течение 15-20 минут. Если у пациента плохо просматриваются вены, то желательно использовать катетер.

Существуют различные схемы приема Мелфалана, в зависимости от цели лечения.

Множественная миелома

Обычная в/в доза составляет 16 мг/м2, но высокодозная химиотерапия Мелфаланом предполагает одноразовое введение от 100 до 240 мг/м2. Как правило, курс состоит из 4 доз, которые даются 1 раз в 2 недели. Перерыв между курсами может составлять 2-6 недель.

Карцинома яичников на поздних стадиях

При монотерапии стандартная доза составляет 40 мг/м2. Интервал составляет 4 недели. При комбинированной терапии доза снижается до 12–16 мг/м2. Интервал – 4-6 недель.

Внутриартериальное

При таких заболеваниях, как меланома и саркома, применяют методику гипертермической региональной перфузии с препаратом Мелфалан. Правила проведения процедуры находятся в специальной литературе.

Корректировка дозы

В течение всего времени прохождения химиотерапии нужно регулярно сдавать анализы для подсчета количества клеток тромбоцитов, гемоглобина, лейкоцитов и дифференциала. Тромбоцитопения и/или лейкопения являются показаниями для отказа от дальнейшей терапии до тех пор, пока показатели крови не восстановятся в достаточной степени.

Пациентам с почечной недостаточностью целесообразно уменьшить начальную дозу препарата на 50-75%.

Важно знать! По статистике минимум треть пациентов с диагнозом множественная миелома хорошо отвечают на лечение Мелфаланом. При пероральном введении улучшение может происходить не сразу, а в течение многих месяцев, поэтому не стоит отказываться от терапии раньше времени.

Применение у детей

В педиатрической практике Мелфалан используется преимущественно в случае запущенной нейробластомы. Мелфалан вводят в/в по 100-240 мг/м2 3-дневным курсом (1 прием раз в день). Возможно сочетание с другими препаратами или облучением.

Данных о терапии других заболеваний у детей нет.

Прием во время беременности и кормления грудью

Не используйте Мелфалан, если вы беременны. Это может повлиять на нерожденного ребенка. Используйте эффективные противозачаточные средства, чтобы избежать беременности во время лечения.

Не известно, попадает ли Мелфалан в грудное молоко и может ли он навредить грудному ребенку. Поэтому на время химиотерапии нужно прекратить грудное вскармливание.

Побочные эффекты

Следующая информация о побочных реакциях основана на данных как перорального, так и внутривенного введения Мелфалана.

С боку гематологической системы

Наиболее распространенным побочным эффектом Мелфалана является подавление костного мозга, ведущее к лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Изменения обычно наблюдаются через 2–3 недели после окончания химиотерапии. Через 4–5 недель ситуация нормализуется. В редких случаях сообщалось о необратимой недостаточности костного мозга.

С боку ЖКТ

Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и изъязвление полости рта, возникают нечасто. Редко встречаются побочные действия в виде нарушения функции печени, гепатита, желтухи, венозно-окклюзионной болезни печени.

Повышенная чувствительность

Острые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, были зарегистрированы у 2,4% из 425 пациентов, получавших Мелфалан при миеломе. Эти реакции характеризовались крапивницей, зудом, отеком, кожными высыпаниями, а у некоторых пациентов – тахикардией, бронхоспазмом, одышкой и гипотонией. Редко возникала сердечная недостаточность.

При возникновении аллергических реакций рекомендована антигистаминная и кортикостероидная терапия. Прием Мелфалана следует остановить.

Мочеполовая система

Побочные явления со стороны мочеполовой системы включают подавление функции яичников, сопровождающееся аменореей, а также обратимое и необратимое подавление яичек у мужчин.

Прочие побочные эффекты после Мелфалана

Другие зарегистрированные побочные реакции включают:

  • изъязвление кожи в месте инъекции;
  • некроз кожи, редко требующий пересадки кожи;
  • макулопапулезную сыпь;
  • васкулит;
  • алопецию;
  • гемолитическую анемию;
  • фиброз легких (иногда с летальным исходом);
  • интерстициальный пневмонит.

У пациентов с повреждением почек возможно резкое повышение уровня мочевины в крови.

Побочные эффекты после Мелфалана могут включать вторичные злокачественные новообразования, такие как острый нелимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативный синдром и карцинома. Сообщалось, что Мелфалан вызывает повреждение хромосом у людей.

Передозировка

В инструкции по применению Мелфалана сказано, что передозировки, вызванные дозами до 290 мг/м2, провоцировали следующие симптомы:

  • сильная тошнота и рвота;
  • помутнение сознания;
  • судороги, мышечный паралич и холиномиметические эффекты;
  • гипонатриемия.

Тяжелый мукозит, стоматит, колит, диарея и кровоизлияние в желудочно-кишечном тракте возникают в дозах (> 100 мг/м2). Нефротоксичность и респираторный дистресс-синдром взрослых встречаются редко.

Основное токсическое действие – это подавление функции кроветворения. В случае передозировки нужно принять общие поддерживающие меры, а при необходимости произвести переливание крови и назначить антибактериальную терапию.

Мелфалан не удаляется из плазмы крови при помощи гемодиализа или гемоперфузии.

Взаимодействие с другими лекарствами

Нет никаких известных лекарственных взаимодействий с таблетками Алкеран. Инъекционный Мелфалан не совместим с растворителями, содержащими декстрозу.

Не принимайте аспирин или продукты, содержащие аспирин, а также какие-либо виды иммунизации или вакцинации.

Особые указания

Мелфалан может попадать в жидкости организма (моча, кал, рвота). Лица, ухаживающие за больным, которому назначена химиотерапия Мелфаланом, должны носить резиновые перчатки при уборке различных отходов/грязного белья, а также при смене подгузников.

Следует проявлять осторожность при обращении с раствором для инъекций. Случайное попадание на кожу может вызвать кожные реакции. Рекомендуется одевать перчатки. Если раствор попал на кожу или слизистую оболочку, немедленно тщательно промойте пораженное место водой.

Это лекарство может повлиять на фертильность, как мужчин, так и женщин.

Цена Мелфалана, где можно купить?

Средняя цена Мелфалана в форме таблеток (25 шт. в упаковке) по Москве составляет 3565 руб. Стоимость 1 флакона препарата в форме лиофилизата – 4300 руб.
Купить Мелфалан можно в интернет-аптеке WER.RU, а также в таких московских аптеках, как REDapteka, VIP-Аптека, Аптека Экспо и ЗдравСити МЦК Стрешнево.

Аналоги Мелфалана

Возможными аналогами Мелфалана являются:

  1. Бендамустин;
  2. Ифосфамид;
  3. Клокеран;
  4. Циклофосфамид.

Источник: http://onkolog-24.ru/melfalan-melphalan-instrukciya-po-primeneniyu-cena-i-analogi-preparata.html

Мелфалан: описание, инструкция, цена

  • Описание действующего вещества (МНН) Мелфалан.
  • Фармакология: Фармакологическое действиепротивоопухолевое (цитостатическое).
  • Показания: Миеломная болезнь, рак яичников или молочной железы, семинома яичка (особенно при наличии метастазов), лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, гемангиоэндотелиома, костная ретикулосаркома, саркома мягких тканей конечностей, истинная полицитемия, опухоль Юинга, лимфоэпителиальная опухоль Шлинке, холангиоцеллюлярный рак печени, метастазы злокачественной меланомы (регионарное введение).

Противопоказания: Гиперчувствительность, снижение числа лейкоцитов ниже 2×109 /л и тромбоцитов ниже 50×109 /л, угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, нарушение функции почек, подагрический артрит, уратная нефропатия, беременность, грудное вскармливание (прекращают).

Читайте также:  Что показывает маммография молочных желез и на какой день цикла ее делать: цена, где сделать

Побочные действия: Лейкопения и тромбоцитопения (обычно через 2-3 нед после лечения), тошнота, рвота, диарея, изъязвления полости рта, нарушения функции печени и ЦНС, гиперурикемия, уратная нефропатия, васкулиты, веноокклюзионные поражения, алопеция, гемолитическая анемия, легочный фиброз, интерстициальный пневмонит, аллергические реакции: анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, а также бронхоспазм.

Взаимодействие: Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные усиливают миелодепрессию. Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и нарушает Cl.

Передозировка: Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушения сознания, судороги, параличи, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: гемопоэтические препараты в период панцитопении, возможна пересадка костного мозга, поддержание жизненно важных функций, переливание крови, антибиотики (при необходимости), контроль за гематологическими параметрами в течение 3-6 нед. Гемодиализ неэффективен.

Способ применения и дозы: Внутрь, в/в, в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая региональная перфузия.

Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон.

Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение в дозе 8-30 мг/м2. Возможно однократное введение 100-200 мг/м2.

Внутрь — 6 мг (0,15 мг/кг), однократно в сутки. Продолжительность курса не более 2-3 нед, с перерывами 4 нед. Дозу корректируют в зависимости от выраженности лейкопении и тромбоцитопении.

Возможно назначение в суточной дозе 10 мг в течение 7-10 дней; рак яичников — внутрь 0,2 мг/кг/сут курсом 7 дней, повторные курсы — с интервалом в 4-5 нед; рак молочной железы — внутрь по 0,15 мг/кг/сут, продолжительность курса 5 дней, интервал — 6 нед; истинная полицитемия (для индукции ремиссии) — в суточной дозе 6-10 мг 5-7 дней, поддерживающая терапия — 2-6 мг 1 раз в неделю. При наличии экссудата в серозных полостях вводят внутриполостно после эвакуации экссудата и анестезии 0,5% раствором новокаина.

Высокодозная консолидация при лимфогранулематозе — в/в в дозе 140 мг/м2 в 1-й день полихимиотерапии с реинфузией аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии (день 0), либо клеток предшественников гемопоэза из периферической крови или их комбинации. При лечении солидных опухолей — 1 раз в неделю в дозе 35-75 мг/м2 с переливанием стволовых клеток на 0-й день.

Меры предосторожности: Поскольку при длительном применении мелфалана возможны вторичная малигнизация, включая острый нелимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативный синдром, карциному, а также бесплодие, перед началом терапии следует решить, насколько ее предполагаемая эффективность превышает риск развития перечисленных побочных явлений. Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. До назначения мелфалана необходимо определить число тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4000/мм3 и тромбоцитов не ниже 100000; при снижении до 3000 и 75000 соответственно доза составляет 75%, до 2000 и 50000 — 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2000/мм3 и тромбоцитов ниже 50000 исключает лечение. На протяжении курса также обязателен периодический контроль периферической крови и лейкоцитарной формулы, уровней креатинина, азота мочевины и мочевой кислоты. Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол. При почечной недостаточности доза редуцируется вдвое. На фоне предшествующего лечения цитостатиками или лучевой терапии мелфалан назначают не ранее, чем через 3-4 нед.

Особые указания: При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами.

Источник: https://lek-info.ru/melfalan

МЕЛФАЛАН, melphalan — инструкция по применению лекарства, отзывы, описание, цена — купить препарат МЕЛФАЛАН в аптеке на RusMedServ.com

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Множественная миелома, прогрессирующая аденокарцинома яичников, рак молочной железы, локализованная форма злокачественной меланомы конечностей, локализованная форма саркомы мягких тканей конечностей, истинная полицитемия, нейробластома.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

  • Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения, тромбоцитопения.
  • Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота; возможно — диарея; редко — стоматит.
  • Аллергические реакции: возможны крапивница, отек, сыпь, анафилактический шок; в редких случаях с данными реакциями ассоциировалась остановка сердца.
  • Дерматологические реакции: возможно — макуло-папулезная сыпь, зуд; редко — алопеция.

Прочие: в отдельных случаях — легочный фиброз с летальным исходом, гемолитическая анемия. У пациентов с гемобластозами при введении мелфалана в высоких дозах в/в в центральные вены описано субъективное преходящее ощущение жара и/или покалывания.

Повышенная чувствительность к мелфалану.

Не рекомендуется применение в I триместре беременности. При необходимости применения во II и III триместрах следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Тератогенное действие мелфалана не изучено. В связи с наличием у него мутагенных свойств и структурным сходством с известными тератогенными веществами предполагается, что возможно развитие врожденных дефектов у детей, родившихся у пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

Не рекомендуется применение у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом или другими острыми инфекционными заболеваниями.

  1. С осторожностью применять у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического действия на костный мозг.
  2. У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.
  3. У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.
  4. Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

По данным экспериментальных исследований на животных, мелфалан может оказывать неблагоприятное действие на сперматогенез. Поэтому допускается, что мелфалан может вызывать временную или стойкую стерильность у мужчин.

У пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом, были отмечены хромосомные аберрации.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников.

Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами.

При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект препарата.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены препарата возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Не следует проводить вакцинацию пациентов, получающих мелфалан, и членов их семей.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие мелфалана.

При одновременном применении мелфалана и циклоспорина описаны случаи развития тяжелых нарушений функции почек; с налидиксовой кислотой — описаны случаи развития тяжелого некротического геморрагического колита.

При одновременном применении цисплатин снижает клиренс мелфалана за счет нарушения функции почек.

Источник: http://www.rusmedserv.com/lekarstva/komponent/melphalan.html

АЛКЕРАН: инструкция, отзывы, аналоги, цена в аптеках

Алкеран — противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение.

Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

В/в введение Алкерана в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами также эффективно при множественной миеломе, как и пероральный прием Алкерана.

В/в введение Алкерана в высоких дозах (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) в качестве первой линии терапии или для консолидации ремиссии после стандартной цитостатической химиотерапии приводит к полной ремиссии у 50% пациентов с множественной миеломой.

Алкеран в высоких дозах (с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток или без нее) применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими препаратами, для консолидации ремиссии после стандартного лечения при распространенной нейробластоме у детей.

В/в введение Алкерана в виде монотерапии и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами позволяет достичь объективного эффекта примерно у 50% пациенток с распространенной аденокарциномой яичника.Прием препарата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у ряда пациенток с распространенной карциномой молочной железы; кроме того, мелфалан применялся в рамках адъювантной терапии после операции по поводу карциномы молочной железы.Эффективен при лечении больных истинной полицитемией.

Показания к применению

Алкеран для парентерального применения.Регионарная артериальная перфузия показана при: локализованной меланоме конечностей; локализованной саркоме мягких тканей конечностей.

В/в введение в стандартных дозах применяется при: множественной миеломе; распространенном раке яичника.В/в введение в высоких дозах применяется для лечения: множественной миеломы; распространенной нейробластомы у детей.

Алкеран для приема внутрь.

Показан при: множественной миеломе; распространенной аденокарциноме яичника.Может применяться при: карциноме молочной железы; истинной полицитемии.

Способ применения

Алкеран должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения цитостатической терапии злокачественных новообразований.

Взрослым при множественной миеломе для парентерального введения раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м2 поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон.

Читайте также:  Пограничный пигментный невус: фото, признаки и причины, диагностика, лечение

Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе. При в/в монотерапии обычный режим дозирования Алкерана составляет 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м2) с повторным введением с соответствующими интервалами (например однократно каждые 4 недели) при условии восстановления за этот период показателей периферической крови.

При применении в режиме высокодозной терапии Алкеран вводят однократно в/в в дозе от 100 до 200 мг/м2 (приблизительно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела). При применении препарата в дозах более 140 мг/м2 поверхности тела очень важно проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. При нарушении функции почек дозу препарата следует уменьшить на 50.

С учетом выраженного миелосупрессивного действия при в/в терапии в высоких дозах эта терапия должна проводиться только в специализированных центрах под наблюдением опытных специалистов.Взрослым при множественной миеломе для приема внутрь обычно назначают по 0.15 мг/кг массы тела в несколько приемов на протяжении 4 дней, повторяя циклы с интервалами 6 недель.

Однако использовались и многие другие режимы, с которыми можно подробно ознакомиться в специальной литературе. Прием мелфалана внутрь с одновременным назначением преднизолона может быть более эффективным, чем монотерапия мелфаланом. Комбинированная терапия обычно назначается по прерывистой схеме.

Терапия длительностью более 1 года у пациентов, отвечающих на терапию, по-видимому, не сопровождается более высокой эффективностью.

При распространенной аденокарциноме яичников при в/в введении в режиме монотерапии Алкеран обычно применяются в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м2) с интервалом в 4 недели.

При применении в комбинации с другими цитотоксическими средствами рекомендуемые дозы Алкерана составляет от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м2) с интервалом в 4–6 недель. При приеме внутрь обычно назначают по 0.2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 4 – 8 недель или после восстановления картины периферической крови.

При меланоме гипертермическая регионарная перфузия раствором Алкерана применяется в качестве адьювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенной стадии. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

При саркоме мягких тканей гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. Алкеран также назначается в сочетании с актиномицином D. Подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.При карциноме молочной железы Алкеран назначают внутрь в дозе 0.

15 мг/кг массы тела или 6 мг/м2 поверхности тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 6 недель. При токсическом действии на костномозговое кроветворение дозу снижают.

При истинной полицитемии для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в дозах от 6 до 10 мг в сутки в течение 5-7 дней, после чего переходят на прием в дозе от 2 до 4 мг в сутки до достижения достаточного контроля заболевания.

Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе от 2 до 6 мг один раз в неделюУчитывая возможность тяжелой миелосупрессии при непрерывном приеме мелфалана, очень важно на протяжении всей терапии регулярно исследовать картину крови, при необходимости корректируя дозу или делая перерывы в лечении для поддержания хорошего контроля картины крови.

  • При распространенной нейробластоме у детей раствор Алкерана для инъекций назначают в дозах от 100 до 240 мг/м2 (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
  • При в/в введении препарата в высоких дозах (100–240 мг/м2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости.
  • Правила приготовления раствора для инъекций
  • При дальнейшем разведении раствора Алкерана для инъекций в инфузионном растворе его стабильность снижается, а скорость его деградации быстро возрастает при повышении температуры окружающей среды.

Мелфалан в традиционном диапазоне доз назначается детям лишь в редких случаях, поэтому дать четко определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.Алкеран часто применяется у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозах, информации об особенностях его применения в этой возрастной подгруппе нет.

Опыт применения Алкерана в высоких дозах у пациентов пожилого и старческого возраста ограничен. Перед началом высокодозной в/в терапии мелфаланом у пациентов этой категории следует добиться адекватного общего состояния.При нарушении функции почек клиренс мелфалана может снизиться, хотя сильно варьирует.

При в/в введении препарата в стандартных дозах (8–40 мг/м2) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50%, а в дальнейшем подбирать дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.

Как правило, при проведении высокодозной терапии мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%. При тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется.

Высокодозная терапия мелфаланом в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Существующие в настоящее время данные по фармакокинетике не позволяют с уверенностью рекомендовать снижение дозы мелфалана для приема внутрь у больных с нарушениями функции почек, однако в начале терапии может быть целесообразным уменьшить дозу до выяснения переносимости препарата.

При назначении препарата внутрь следует учитывать, что поскольку всасывание препарата после приема внутрь варьирует, то для гарантированного достижения терапевтических концентраций может потребоваться осторожное повышение дозы до развития миелосупрессии.

Раствор готовится при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном.Во флакон с лиофилизированным порошком Алкерана следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6.5.

Приготовленный раствор Алкерана для инъекций недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Приготовленный раствор Алкерана нельзя хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка.Раствор Алкерана для инъекций вводится только в/в за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия.При в/в применении рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузии другого раствора. Если введение непосредственно в быстро вводимый другой раствор невозможно, то раствор Алкерана можно развести в емкости для инфузий.Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).При комнатной температуре (приблизительно 25°C) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1.5 ч.Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.Необходимо соблюдать осторожность во избежание возможного введения Алкерана не в вену, а в окружающие ткани. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральные вены.При использовании препарата для регионарных артериальных перфузий рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении и тромбоцитопении; редко – гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции (крапивница, отек, кожная сыпь, зуд и анафилактический шок при первом и последующих введениях отмечались нечасто, главным образом при в/в терапии Алкераном). Есть сообщения о редких случаях остановки сердца при аллергических реакциях на Алкеран.Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальная пневмония и легочный фиброз (в т.

ч. с летальным исходом).Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота и диарея; при использовании высокодозного режима – стоматит; редко — поражения печени, начиная от изменения активности функциональных печеночных проб до клинически манифестного гепатита и желтухи, вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии, стоматит при применении стандартных доз.

При парентеральном введении: диарея, тошнота, рвота являются дозолимитирующими факторами токсичности у пациентов, получающих в/в высокодозную терапию Алкераном вместе с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предшествующая терапия циклофосфамидом, по-видимому, уменьшает выраженность симптомов со стороны ЖКТ, обусловленных высокой дозой Алкерана.

При приеме внутрь: по имеющимся данным, до 30% больных, получающих мелфалан внутрь в стандартных дозах, отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота и рвота.Дерматологические реакции: очень часто – алопеция при проведении высокодозной терапии, часто – алопеция при назначении стандартных доз; редко — макуло-папулезная сыпь и кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — транзиторное достоверное повышение уровня мочевины в крови у больных миеломной болезнью с нарушением функции почек.Прочие: при парентеральном введении очень часто – субъективное транзиторное ощущение жара и/или покалывания.

Противопоказания

:При повышенной чувствительности к мелфалану противопоказано применение препарата Алкеран.

Беременность

:Следует избегать применения Алкерана при беременности, особенно в I триместре. В каждом индивидуальном случае потенциальный риск для плода должен соотноситься с ожидаемой пользой для матери.Женщины, получающие Алкеран, должны прекратить грудное вскармливание.

Если любой из партнеров получает Алкеран, следует пользоваться надежными методами контрацепции.Тератогенный потенциал Алкерана не изучался.

С учетом его мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенными соединениями, не исключено, что Алкеран может вызывать врожденные пороки развития у детей, родившихся у пациентов, получавших этот препарат.

У значительного числа женщин, не достигших менопаузы, Алкеран подавляет функцию яичников, что вызывает аменорею. Некоторые данные указывают на возможность неблагоприятного влияния Алкерана на сперматогенез, следовательно, при его применении не исключено развитие преходящей или стойкой стерильности у мужчин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В/в введение Алкерана в высоких дозах одновременно с налидиксовой кислотой приводило у детей к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили мелфалан в высоких дозах и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек.Фармацевтическая несовместимость.

Читайте также:  Кандидоз желудка: симптомы, причины, диагностика, лечение, народные средства, диета, лекарства

 Раствор препарата несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу). Его рекомендуется вводить только в растворе хлорида натрия 0.9% для в/в инфузий.

Передозировка

Симптомы передозировки препарата Алкеран: первыми проявлениями острой передозировки Алкерана при в/в введении являются тошнота и рвота, может развиться поражение слизистой оболочки ЖКТ с диареей, иногда геморрагической.

При приеме внутрь наиболее вероятными первыми симптомами острой передозировки являются побочные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана (как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении) заключается в подавлении костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение: при необходимости следует проводить общие мероприятия поддерживающего характера, вместе с переливаниями крови и тромбоцитарной массы, а также решить вопрос о госпитализации пациентов для проведения противоинфекционной терапии и назначения стимуляторов гемопоэза. Специфического антидота не существует.

Необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови в течение не менее четырех недель после передозировки, пока не появятся признаки их нормализации.

Условия хранения

Упаковку с препаратом Алкеран в форме для парентерального введения следует хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности лиофилизированного порошка для приготовления раствора — 3 года.Препарат Алкеран в форме таблеток следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8°С. Срок годности таблеток – 2 года.

Препарат не следует использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска

Алкеран — таблетки массой 2 мг; во флаконах темного стекла 25 шт.; в коробке 1 флакон.Алкеран — лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций; во флаконе 10 мл, в комплекте с растворителем (во флаконе 10 мл).

Состав

:1 таблетка Алкеран: содержит: мелфалан 2 мг.Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.Состав оболочки: Опадрай белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол).

1 флакон Алкеран: мелфалан (в форме гидрохлорида) 50 мг.

Вспомогательные вещества: повидон К12, хлористоводородная кислота.

Растворитель: натрия цитрат, пропиленгликоль, этанол, вода д/и.

Источник: https://www.medcentre.com.ua/medikamenty/alkeran.html

Мелфалан (Melphalan) инструкция, применение препарата

Фармакотерапевтическая группа L01AA03 — антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.

Основная Фармакологическое действие: бифункциональных алкилирующих соединение; алкилуе много внутриклеточных молекул, включая ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота), результатом чего является нарушение деления клетки опухоли или клеток лимфоидной ткани и ее гибель .

ПОКАЗАНИЯ: множественная миелома БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) поздние стадии рака яичника БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) ; карцинома молочной железы (монотерапия или в сочетании с другими препаратами) дополнения к хирургическому лечению рака молочной железы БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) истинной полицитемии БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) при введении путем региональной артериальной перфузии — лечение локализованной малигнизированных меланомы конечностей БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), локализованной саркомы мягких тканей конечностей БНФ, у высоких в /в (введение) терапевтических дозах — лечение поздних стадий нейробластомы у детей БНФ.

Способ применения и дозы: при пероральном применении: множественная миелома — типичная схема перорального применения — 0,15 мг /кг в сутки в несколько приемов в течение 4 дней, повторять с интервалом 6 недель БНФ ( дополнительно добавляется преднизолон) продления срока лечения более одного года не улучшает результаты; аденокарцинома яичников (поздние стадии): типичный режим лечения — 0,2 мг /кг в сутки перорально в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 4-8 недель БНФ или к восстановлению показателей формулы периферической крови карцинома молочных желез: применяется перорально в дозе 0,15 мг /кг или 6 мг/м2 в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 6 недель истинная полицитемия: для индукции ремиссии применяются дозы 6-10 мг в течение 5-7 дней, после достижения удовлетворительного степени ремиссии назначаются дозы 2-4 мг в сутки, для поддерживающей терапии — 2-6 мг в неделю БНФ, при парентеральном применении: множественная миелома (отдельные др. .. или в комбинации с другими цитостатиками на интермиттирующей основе) — от 8 мг/м2 до 30 мг/м2 с интервалом от 2 до 6 недель (дополнительно применяется преднизолон) при самостоятельном применении стандартной в /в (введение) доза составляет 0,4 мг /кг (16 мг/м2), повторяющаяся с необходимым интервалом для восстановления функции костного мозга, при высокодозовых режимах применяются разовые в /в (введение) дозы 100-200 мг/м2 (2,5-5,0 мг /кг), но дозы, превышающих 140 мг/м2 применяемых защитой трансплантации аутологичного костного мозга, при почечной недостаточности дозы уменьшаются на 50% так как возможно развитие тяжелой миелосупрессии, лечение следует проводить в специализированных центрах; аденокарцинома яичников (поздние стадии): при самостоятельном в /в ( введение) применении доза составляет 1 мг /кг (40 мг/м2) с интервалом в 4 недели, при комбинированном применении с другими цитостатиками в /в (введение) доза составляет от 0,3 до 0,4 мг /кг (12 -16 мг/м2) с интервалом от 4 до 6 недель гипертермические регионарные перфузии: злокачественная меланома — используются как адъювантная терапия при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания; саркома мягкие мягких тканей: применяются при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения; поздние стадии нейробластомы у детей — между 100 и 240 мг/м2 (иногда разделены на три последовательные дни) под защитой трансплантации аутологичного костного мозга отдельно или в комбинации с лучевой терапией и /или другими цитостатиками.

Побочное действие при применении ЛС: кровеносная и лимфатическая системы — очень часто угнетение костного мозга (лейкопения и тромбоцитопения), редко гемолитическая анемия иммунная система — редко АР (аллергические реакции) (крапивницы ' Белгород, отек, кожная сыпь и анафилактический шок при повторном в /в введении) дыхательная система: редко интерстициальный пневмонит и легочный фиброз (включая летальные случаи) ЖКТ (желудочно-кишечный тракт) — очень часто тошнота, рвота и диарея, стоматит при высоких дозах. редко стоматит при обычных дозах: гепатобилиарной системы — редко от нарушения функциональных печеночных тестов в клинических проявлений гепатита и желтухи, кожа и п /к (подкожное введение) ткани — часто алопеция, редко макулопапулезная сыпь и зуд почки и мочевыводящих путей — часто временное повышение уровня мочевины на ранних стадиях терапии отмечалось у больных миеломой, которые имели поражения почек.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату.

Формы выпуска ЛС: порошок для приготовления р-на для инъекций 50 мг табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2 мг, 5 мг

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Вакцины, содержащие убитые вирусы — может ослабляться эффект вакцинации при одновременном применении; вакцины, содержащие живые вирусы — может потенцироваться репликация вируса и наблюдаться усиление связанных с применением вакцины побичних эффектов налидоксова кислота — применение высоких доз в /в мелфалана с налидоксовою кислотой может приводить к летальному исходу в связи с возникновением геморрагического энтероколита; циклоспорин — высокие дозы в /в мелфалана при применении с циклоспорином у больных после пересадки костного мозга могут приводить к нарушениям функции почек

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность По возможности избегать применения, особенно в Ι триместре. Потенциальная опасность для плода должна быть сопоставима с ожидаемой пользой для матери Лактация: Противопоказан.

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет Нарушение функции печинкы: Назначать с осторожностью. Нарушение функции почек Уменьшение дозы. Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет В высоких инъекционных дозах применяется для лечения детской нейробластомы, дозы рассчитываются в зависимости от площади поверхности тела.

В обычных дозах применяется очень редко, поэтому общих рекомендаций относительно дозирования нет. Лица пожилого и старческого возраста: Опыт применения ограничен.

При назначении высоких доз необходимо тщательное обследование функционального состояния пациента.

Меры применения

Информация для врача: Сильный миелосупрессивный средство, существенное значение имеет проверка картины крови, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга.

Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение временно прекратить. С осторожностью применять пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг.

Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется. Инъекции вызывают повреждения мягких ткани вокруг сосудов при экстравазальная попадании препарата, поэтому не вводится в периферическую вену.

Рекомендуется медленное введение препарата в систему с в /в инфузией ч /отдельный порт или путем катетеризации центральных вен. При назначении высоких доз инъекционного мелфалана решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционной препаратов, при необходимости — препаратов крови. Нужно убедиться в адекватном функциональном состоянии пациента.

Раствор должен готовиться при комнатной t0 путем растворения лиофилизированного порошка в растворителе, который прилагается. Добавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично встряхивать фл. (Флакон) до полного растворения. Полученный р-н содержит эквивалент 5 мг /мл безводного мелфалана и рН примерно 6,5.

Раствор имеет ограниченную стабильность, поэтому должен готовиться непосредственно перед применением. Весь неиспользованный р-н следует вылить. Готовый р-н нельзя замораживать, так как это может вызвать преципитацию.

Если препарат вводится при комнатной температуре (примерно 25 ° С), общее время от приготовления р-на для инъекций до завершения инфузии не должен превышать 1,5 ч (Время) Если в р-тых или разведенных р-нах появляются любые видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует вылить.

Информация для пациента: Применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Терапия должна проводиться только при правильно установленном диагнозе. Женщинам детородного возраста пользоваться надежными средствами контрацепции. Если р-н попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место мылом и большим количеством холодной воды. При попадании р-на в глаза, их следует немедленно промыть р-ром натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если р-н натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.

Источник: http://fitoapteka.org/recipes-m/13053-recipe

Ссылка на основную публикацию